TOKSODINAMIK

TOKSODINAMIK

          Toksodinamik adalah mekanisme kerja suatu polutan/ zat terhadap  suatu  organ  sasaran pada umumnya melewati suatu rantai reaksi yang dapat dibedakan menjadi 3 fase utama,yaitu:

   a) Fase  Eksposisi

   b) Fase  Toksokinetik

   c) Fase  Toksodinamik ( Lihat  gambar  ).

Jenis-jenis zat kimia toksik yang umum di tempat kerja:

a. Zat padat walaupun kecil kemungkinan untuk menyebabkan keracunan, tetapi dapat masuk ke mulut melalui makanan, dapat terhirup maupun terabsorpsi melalui kulit jika berubah bentu. Padahal beberapa proses industri memungkinkan zat padat berubah menjadi debu, gas maupun uap dan akhirnya menjadi cair.

misalnya: debu kayu, asap dan uap las, pembakaran polyurethane (bahan plastik).

b. Debu adalah partikel kecil dari zat padat, misal: debu semen, debu fiberglass, debu kapas, debu biji-bijian,debu asbes, dll. Bahaya debu terutama bila terhirup dalam sistem pernafasan.

c. Cairan banyak ditemukan dalam proses dan produk industri, misal: asam dan solvent. Banyak dari cairan kimia juga mengeluarkan uap yang sangat toksik jika terhirup. Cairan ini juga terabsorpsi ke dalam sistem peredaran darah melalui kulit.

d. Uap bisa berasal dari bentuk alamiah zat tersebut dalam temperatur normal maupun uap dari zat cair. Selain dapat bersifat iritatif bagi kulit, mata dan saluran pernafasan, uap juga dapat bersifat flammable atau mudah terbakar dan explosive atau mudah meledak.

e. Gas dapat berasal dari perubahan bentuk zat padat maupun cair dalam kondisi panas. Gas dapat terdeteksi dari bau dan warna, tetapi ada beberapa gas yang tidak bisa terdeteksi dengan bau dan warna, contoh gas CO. Gas mudah terhirup dan efeknya sering dirasakan ketika kondisi tubuh sudah sangat rapuh. Gas juga dapat

bersifat flammable atau explosive.

Fase Toksodinamik

         Fase toksodinamik meliputi interaksi antara molekul zat racun dan tempat kerja spesifik yaitu reseptor. Harus dibedakan antara proses untuk pelepasan suatu rangsang pada organ sasaran tempat tokson menyerang dan proses pelepasan rangsang sampai terjadinya suatu efek di tempat kerja, tempat efek terjadi atau diamati. Efek tersebut adalah hasil sederetan proses yaitu proses kimia biasa yang tercapai melalui rangsang dan tidak lagi tergantung pada sifat khas rangsang yang diimbas obat. Jadi pada kondisi tetap, stimulus yang sama, tidak tergantung pada senyawa mana penyebab stimulus, akan menyebabkan efek yang tetap. Organ sasaran dan tempat kerja tidak perlu sama.

1). Fase Eksposisi :

       Merupakan  ketersediaan   biologis   suatu   polutan   di lingkungan  dan  hal  ini  erat  kaitannya  dengan   perubahan sifat-sifat fisikokimianya. Selama fase eksposisi, zat beracun dapat diubah  melalui  berbagai  reaksi  kimia/fisika  menjadi senyawa yang lebih toksis  atau  lebih  kurang  toksis.  Jalur intoksikasinya lewat Oral, Saluran Pernafasan dan Kulit.

        Faktor-faktor yang mempengaruhi sifat polutan tersebut adalah atmosfer, air dan biota. Transportasi dan transformasi zat/polutan di lingkungan berhubungan  erat dengan sifat-sifat fisikokimia polutan; proses transportasi polutan di lingkungan dan transformasi polutan yang terjadi di lingkungan. Pemaparan bahan polutan ke lingkungan akan mengalami berbagai proses  transformasi tergantung atas media transportasinya antara lain air, udara, tanah dan biota ( Connel Des. W . and Gregory J. Miller, 1984).

2). Fase Toksokinetik :

Hanya sebagian dari jumlah zat yang  diabsorpsi  mencapai organ target suatu zat toksis di dalam tubuh organisme , yakni di lokasi jaringan/molekul yang sesuai. Dibedakan atas  proses -proses :

- Absorbsi dan distribusi ( Invasi)

- Biotransformasi (Perubahan metabolik)

- Akumulasi

- Ekskresi

Arsorbsi dan Distribusi:

Jalur masuk utama:

            - sal. Napas

            - kulit

            - sal. pencernaan

Harus melewati membran sel : difusi, osmosis, transport aktif

Dapat timbul efek lokal pada tempat kontak : bahan iritan – korosif.

3). Fase Toksodinamik :

     Suatu  kerja  zat  toksis  pada  umumnya   adalah   hasil interaksi dari sejumlah proses yang sangat rumit dan kompleks.

a)Lewat interaksi kimia antara suatu  zat  atau

     metabolitnya    dengan substrat biologi akibat  terbentuknya  ikatan  kimia kovalen yang  tak  bolak-balik  atau  terjadinya  perubahan    substrat biologi sebagai akibat dari suatu perubahan  kimia  zat.

b) Lewat interaksi yang bolak-balik (reversible) antara  zat   asing dengan substrat biologi. Hal  ini  menyebabkan  suatu  perubahan fungsional, yang  lazimnya  hilang   bila   zat   tersebut  dieliminir dari plasma.

SPEKTRUM EFEK TOKSIK

       Berbagai jenis efek toksik dapat dikelompokkan menurut organ sasarannya, mekanisme kerjanya, atau ciri-ciri lain.

1).Efek Lokal dan Sistemik

          Beberapa bahan kimia dapat menyebabkan cedera pada tempat bahan itu bersentuhan dengan tubuh. Efek lokal ini dapat diakibatkan oleh senyawa kaustik, misalnya pada saluran pencernaan, bahan korosif pada kulit, serta iritasi gas atau uap pada saluran napas. Efek lokal ini menggambarkan perusakan umum pada sel-sel hidup.

         Efek sistemik terjadi hanya setelah toksikan diserap dan tersebar ke bagian lain tubuh. Pada umumnya toksikan hanya mempengaruhi satu atau beberapa organ saja. Organ seperti itu dinamakan “organ sasaran”. Kadar toksikan dalam organ sasaran tidak selalu yang paling tinggi. Contohnya, organ sasaran metil merkuri adalah SSP, tetapi kadar metil merkuri di hati dan ginjal jauh lebih tinggi. Atau organ sasaran DDT adalah SSP, tetapi DDT terkumpul di jaringan lemak.

2).Efek Berpulih dan Nirpulih

         Efek toksik disebut berpulih (reversibel) jika efek itu dapat hilang dengan sendirinya. Sebaliknya, efek nirpulih (ireversibel) akan menetap atau justru bertambah parah setelah pajanan toksikan dihentikan. Efek nirpulih diantaranya karsinoma, mutasi, kerusakan saraf, dan sirosis hati.

         Beberapa efek digolongkan nirpulih walaupun kadang dapat hilang beberapa waktu setelah pajanan toksikan dihentikan. Misalnya efek insektisida golongan penghambat kolinesterase yang disebut “ireversibel”, karena menghambat aktivitas enzim untuk jangka waktu yang sama dengan waktu yang dibutuhkan untuk sintesis dan mengganti enzim tersebut.

          Efek toksikan dapat berpulih bila tubuh terpajan pada kadar yang rendah atau untuk waktu yang singkat. Sementara, efek nirpulih dapat dihasilkan pada pajanan dengan kadar yang lebih tinggi atau waktu yang lama.

3).Efek Segera dan Tertunda

         Banyak toksikan menimbulkan efek segera, yaitu efek yang timbul segera setelah satu kali pajanan. Contohnya, keracunan sianida. Sedangkan efek tertunda timbul beberapa waktu setelah pajanan. Pada manusia, efek karsinogenik pada umumnya baru nyata jelas 10-20 tahun setelah pajanan toksikan. Pada hewan pengerat pun dibutuhkan waktu beberapa bulan untuk timbulnya efek karsinogenik.

4).Efek Morfologis,Fungsional dan Biokinia

         Efek morfologis berkaitan dengan perubahan bentuk luar dan mikroskopis pada morfologi jaringan. Berbagai efek jenis ini, misalnya nekrosis dan neoplasia, bersifat nirpulih dan berbahaya. Efek fungsional biasanya berupa perubahan berpulih pada fungsi organ sasaran. Oleh karena itu pada penelitian toksikologi, fungsi hati dan ginjal selalu diperiksa (misalnya, laju ekskresi zat warna).

        Oleh karena efek fungsional biasanya berpulih, sedangkan efek morfologis tidak, beberapa penelitian dilakukan untuk mengetahui apakah perubahan fungsional dapat diketahui lebih dini, atau dapat dideteksi pada hewan dalam dosis yang lebih rendah daripada dosis yang menyebabkan perubahan morfologis.

         Walaupun semua efek toksik berkaitan dengan perubahan biokimiawi, pada uji toksisitas rutin, yang dimaksud dengan “efek biokimiawi” adalah efek toksik yang tidak menyebabkan perubahan morfologis. Contohnya, penghambatan enzim kolinesterase setelah pajanan insektisida organofosfat dan karbamat.

Reaksi Alergi dan Idiosinkrasi

          Reaksi alergi (reaksi hipersensitivitas atau sensitisasi) terhadap toksikan disebabkan oleh sensitisasi sebelumnya oleh toksikan itu atau bahan yang mirip secara kimiawi. Bahan kimia itu bekerja sebagai hapten dan bergabung dengan protein endogen membentuk antigen yang akan merangsang pembentukan antibodi. Pajanan berikutnya akan menghasilkan interaksi antigen-antibodi berupa reaksi alergi. Jadi reaksi ini berbeda dengan efek toksik biasa. Pertama, karena dibutuhkan pajanan awal, dan kedua, karena kurva dosis-respons yang khas, yang berbentuk sigmoid, tidak muncul pada reaksi alergi. Walaupun demikian, pada sensitisasi kulit, dapat diperlihatkan adanya dosis ambang untuk induksi (pajanan awal) maupun untuk pajanan kedua.

         Pada umumnya, reaksi idiosinkrasi didasari oleh faktor keturunan yang menyebabkan reaktivitas abnormal terhadap bahan kimia tertentu. Contohnya, pada orang yang kekurangan NADH methemoglobinemia reduktase yang sangat peka terhadap nitrit dan bahan kimia lain sehingga terjadi methemoglobinemia.

Respon Bertingkat dan Respon Kuantal

        Pengaruh terhadap berat badan, konsumsi makanan, dan pengambatan enzim merupakan contoh respon bertingkat. Sedangkan mortalitas dan pembentukan tumor adalah contoh respon kuantal (ada atau tidak sama sekali). Reaksi ini mengikuti kurva hubungan dosis-respons.

         jadi jika dosisnya naik, begitu pula responsnya, baik dari segi proporsi populasi yang bereaksi, maupun dari segi keparahan respon bertingkat tadi. Bahkan efek toksik tambahan akan timbul kalau dosisnya meningkat. Contohnya kekurangan vitamin C akan mengakibatkan gejala defisiensi, tetapi kelebihan vitamin akan segera dibuang melalui urin.

DAMPAK BAHAN TOKSIK BAGI MANUSIA

EFEK KESEHATAN

 1. Fibrosis > pertumbuhan jaringan ikat dlm jumlah yg berlebihan

 2. Granuloma > benjolan akibat proses peradangan menahun

3. Demam > meningkatnya temperatur tubuh

4. Asphyxia > keadaan dimana darah & jaringan kekurangan O2

5. Alergi > reaksi berlebih terhadap materi tertentu

6. Kanker > pertumbuhan sel yg tdk terkendali

 7. Mutasi > perubahan susunan & jumlah gen

8. Teratogen > cacat

9. Sistemik > racun yg menyerang hampir ke seluruh organ tubuh

EFEK AKUT DAN KRONIS

Efek keracunan pada tubuh manusia dibagi menjadi dua yaitu:

Efek Akut     :pengaruh sejumlah dosis tertentu yang akibatnya dapat dilihat atau dirasakan dalam waktu pendek.contoh:keracunan fenol menyebabkan diare dan CO dapat menyebabkan hilang kesadaran atau kematian dalam waktu singkat.

Efek Kronis: suatu akibat keracunan bahan-bahan kimia dalam dosis kecil tetapi terus-menerus dan efeknya baru bisa dirasakan dalam jangka panjang (minggu,bulan dan tahun).misalnya:menghirup udara benzene dan senyawa hidrokarbon terklorinasi seperti kloroform,karbon tetraklorida dalam kadar rendah tetapi terus menerus akan menimbulkan penyakit pada hati (lever) setelah beberapa tahun.uap timbal akan napas. Efek lokal ini menggambarkan perusakan umum pada

A.Mutagenesis

       Mutagenesis dapat terjadi akibat interaksi antara zat mutagen dan zat genetik organisme. Meskipun mutasi spontan dan seleksi alam merupakan cara evolusi utama, dalam dasawarsa akhir-akhir ini sejumlah toksikan terbukti bersifat mutagen bagi jenis organisme.

Bahaya bagi kesehatan.

        Efek akhir pajanan manusia terhadap berbagai zat mutagen ini belum dapat diramalkan. Namun sebagai aborsi spontan, kelahiran mati, dan penyakit turunan telah terbukti berkaitan dengan perubahan dalam molekul-molekul DNA dan dengan aberasi kromosom. Ada sekitar 1000 mutasi gen dominan yang bertanggung jawab untuk berbagai penyakit, termasuk neoplasma turunan, misalnya retinoblastoma bilateral; jumlah kelainan gen resesif, misalnya anemia sel sabit, fibrosis kistik, dan penyakit Tay-Sachs, kurang lebih sama. Selain itu, aberasi kromosom berhubungan dengan penyakit, misalnya sindroma Down, sindroma Klinefelter, dan sindroma Turner. Diperkirakan penyakit-penyakit itu akan muncul dengan insidens 0,5% di antara kelahiran hidup di Amerika Serikat. Di lingkungan, efek mutagen apapun hanya dapat nyata setelah selang waktu beberapa generasi. Karena masalah ini merupakan persoalan yang serius, diperlukan penyelidikan luas dalam berbagai bidang mutagenensis.

Penyebab Mutasi (Mutagen):

Penyebab mutasi dalam lingkungan dapat bersifat fisik, kimia, dan biologis.

a.Mutagen Fisik

       Penyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat fisik adalah radiasi dan suhu. Radiasi sebagai penyebab mutasi dibedakan menjadi radiasi pengion dan radiasi bukan pengion. Radiasi pengion adalah radiasi berenergi tinggi sedangkan radiasi bukan pengion adalah radiasi berenergi rendah. Contoh radiasi pengion adalah radiasi sinar X, sinar gamma, radiasi sinar kosmik. Contoh radiasi bukan pengion adalah radiasi sinar uv. Radiasi pengion mampu menembus jaringan atau tubuh makhluk hidup karena berenergi tinggi.Sementara radiasi bukan pengion hanya dapat menembus lapisan sel-sel permukaan karena berenergi rendah.

b.Mutagen Kimiawi

        Penyebab mutasi dalam lingkungan yang bersifat kimiawi disebut juga mutagen kimiawi. Mutagen-mutagen kimiawi tersebut dapat dipilah menjadi 3 kelompok, yaitu analog basa, agen pengubah basa dan agen penyela. Senyawa yang merupakan contoh analog basa adalah 5-Bromourasil (5 BU). 5-BU adalah analog timin. Dalam hubungan ini posisi karbon ke-5 ditempati oleh gugus brom padahal posisi itu sebelumnya ditempati oleh gugus metil. Keberadaan gugus brom mengubah distribusi muatan serta meningkatkan peluang terjadinya tautomerik. Senyawa yang tergolong agen pengubah basa adalah mutagen yang secara langsung mengubah struktur maupun sifat kimia dari basa, yang termasuk kelompok ini adalah agen deaminasi, agen hidroksilasi serta agen alkilasi.

B.Karsinogenesis

       Istilah karsinogenesis biasanya didefinisikan sebagai induksi atau peningkatan neoplasia oleh zat-zat kimia.meskipun secara etimologi arti tepatnya adalah induksi karsinoma,istilah ini digunakan secara luas untuk pembentukan tumor.dengan kata lain istilah ini mencakup tidak hanya keganasan epithelial (karsinoma) tetapi juga tumor ganas mesenkim (sarcoma) dan tumor-tumor jinak. Karsinogenesis merupakan proses perubahan menjadi kanker, proses ini melalui tahapan yang disebut sebagai multistep carsinogenesis. Proses karsinogenesis secara bertahap diawali dengan proses inisiasi, dilanjutkan dengan promosi dan berlanjut dengan progresi dari sel normal menjadi sel kanker.

Klasifikasi Karsinogen

     Menurut cara kerjanya,karsinogen dapat dikelompokkan karsinogen genotoksik dan epigenetic (non-genetoksik).

a.Karsinogen Genotoksik

Ada 2 jenis karsinogen kelompok ini :

      Karsinogen Kerja Langsung (juga dikenal sebagai karsinogen akhir) bersifat elektrofilik dan dapat terikat pada DNA dan makromolekul lainnya.contohnya adalah epoksid alkil dan aril,lakton,ester sulfat,nitrosamid,nitrosourea.

      Prakarsinogen (juga dikenal sebagai prokarsinogen) memrlukan pengubahan lewat bioaktivasi untuk menjadi karsinogen akhir,baik secara langsung atau melalui pembentukan karsinogen antara.sebagian besar karsinogen kimia yang dikenal kini memang tergolong kelompok ini,misalnya hidrokarbon aromatic polisiklik,amin aromatic,alkaloid pirolisidin,safrol dan tioamid.

b.Karsinogen Epigenetik

     Zat-zat ini tidak merusak DNA tetapi meningkatkan pertumbuhan tunor yang terinduksi oleh karsinogen genotoksik.

    Kokarsinogen meningkatkan efek karsinogen genotoksik bila diberikan bersamaan.kerjanya mungkin dengan meningkatkan kadar inisiator.ini dapat dicapai dengan meningkatkan absorbsi karsinogen disaluran cerna,kulit,atau dengan meningkatkan bioaktivasi.

C.Teratogenesis

          Teratogenesis merupakan pembentukan cacat bawaan pada bayi baru lahir. Kelainan ini sudah diketahui selama beberapa dasawarsa dan merupakan penyebab utama morbiditas serta mortilitas pada bayi baru lahir. Pada awalnya terjadinya teratogenesis dihubungkan dengan akibat kekurangan gizi pada wanita semasa hamil.

Namun penelitian pada era baru diketahui adanya pengaruh penggunaan zat kimia terhadap terjadinya efek teratogenik. Bermula dari penggunaan talidomid, suatu obat hipnotik-sedatif, dalam klinik. Obat ini diperkenalkan pertama kali pada akhir tahun 1950-an di Jerman, dan terbukti relative tidak toksik / mematikan  pada hewan coba dan manusia. Obat ini digunakan, antara lain untuk meringankan mual-mual pada hamil muda.

Pengaruh zat kimia terhadap proses teratogenesis

           Zat kimia dan obat-obat farmasi dapat mengakibatkan kecacatan pada janin.misalnya: minuman beralkohol(etanol), jenis psikotropik, dan narkotik (nitrazepam atau mogadon).Contoh zat lainnya adalah talidomis; antagonis folat ;hormon androgen; alkohol; antikejang; warfarin(anti koagulan oral); dan asam 13-sis retinoat,yang digunakan mengobati agne parah.Sebagai contoh Talidomid. Talidomid adalah sejenis obat anti muntah dan obat tidur. Cacat yang ditimbulkan oleh talidomid adalah tidak tebentuknya atau kelainan yang nyata pada tulang panjang atresia usus dan kelainan jantung.

         Alkohol ,mungkin bahan paling sering digunakan saat ini, merupakanteratogen lingkungan paling penting. Bayi yang terkena memperlihatkan retardasi pertumbuhan pranatal dan pasca natal,anomali wajah dan gangguan psikomotor. Kelainan ini bersama disebut sebagai sindrom alkohol janin (fetal alcohol syndrome).Sementara nikotin yang berasal dari adap rokok belumsecara meyakinkan dibuktikan sebagai teratogen, pada para perempuan perokok ditemukan peningkatan insiden abortus spontan; yaitu aborsi yang terjadi secara langsung, prematur, dan kelainan placenta; bayi yang baru lahir dari ibu perokoksering mengalami berat badan rendah dan sering mengalami kematian mendadak.